محمدرضا لطفی در ۱۷ دی سال ۱۳۲۵ در شهر گرگان، در خانواده‌ای فرهنگی که پدر و مادر هر دو معلم بودند، زاده شد. به گفته خود محمدرضا لطفی، پدر و مادر او عاشق و دوست‌دارِ موسیقی بوده اند و پدر او خواننده و نوازندهٔ ساز تار نیز بوده‌ است. همچنین برادرش نیز نوازندهٔ تار بوده و او بسیار تحت تأثیر تارنوازی برادرش بوده است.

محمدرضا لطفی پس از گذراندن تحصیلاتِ عمومی‌اش در گرگان برای فراگیریِ ساز تار به تهران نقل مکان میکند و به مدت پنج سال در کلاس‌های آزادِ هنرستان موسیقی به آموختن موسیقی نزد اشخاصی چون علی‌اکبر شهنازی و حبیب‌الله صالحی می پردازد. او در دورهٔ هنرستان به دعوتِ حسین دهلوی به ارکستر صبا میرود و به عنوان نوازندهٔ تار مشغول به کار می شود و در سال ۱۳۴۳ جایزه نخست موسیقی‌دانان جوان را نیز کسب میکند. سپس وارد دانشگاه میشود و در سال تحصیلی ۱۳۵۲–۱۳۵۳ موفق به دریافت مدرک کارشناسی از دانشکده هنرهای زیبای تهران می گردد و در همان‌جا شروع به تدریس می کند. او به مدت یک سال و نیم مدیر گروه موسیقی دانشکده هنرهای زیبای دانشگاه تهران بوده است.

محمدرضا لطفی پس از ورود به دانشگاه به مرکز حفظ و اشاعهٔ موسیقی راه می یابد و در این زمان در فراگیریِ ردیف‌های آوازی وسازی از اشخاصی مانند نورعلی برومند، عبدالله دوامی و سعید هرمزی نیز بهره می برد. او پس از خروج از مرکز حفظ و اشاعه وارد سازمان رادیو می شود و به پیشنهاد هوشنگ ابتهاج (رئیس واحد موسیقی رادیو) برای ترویج و اشاعهٔ موسیقیِ ایرانی گروه شیدا را تآسیس میکند.

اعضایِ ابتدایی این گروه علی‌اکبر شکارچی، حسین عمومی، ناصر فرهنگ‌فر بودند که چندی بعد برادران کامکار، زیدالله طلوعی، هادی منتظری و درویش‌رضا منظمی نیز به این گروه اضافه شدند. از مهمترین آثار محمدرضا لطفی در دهه پنجاه خورشیدی، کنسرت راست پنجگاه در سال 1354 بهمراه محمدرضا شجریان و ناصر فرهنگفر و نیز کنسرت نوا به همراه گروه شیدا در سال 1356 هر دو در جشن هنر شیراز بود. تا قبل از آن راست پنجگاه و نوا بسیار کم اجرا می شدند و لطفی به نوعی به احیای این دو دستگاه پرداخت. همچنین آثار او در برنامه های چاووش بسیار خلاقانه و به یاد ماندنی هستند.

بدون شک حضور محمدرضا لطفی در موسیقی دستگاهی ایرانی از دهه پنجاه خورشیدی به بعد بسیار تاثیر گذار بوده است. او هم در نوازندگی تار و ساز سه تار و هم در آهنگسازی، علاقمندان زیادی را چه در بین نوازندگان و چه در بین مخاطبین عام موسیقی ایرانی مجذوب خود کرده است. استاد محمدرضا لطفی 12 اردیبهشت ماه 1393 در اثر سرطان پروستات دار فانی را وداع گفت و در شهر گرگان به خاک سپرده شد. یاد و نامش گرامی باد.